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Higroton 12,5mg c/ 42 Comprimidos

Princípio Ativo

Clortalidona

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Bula

HIGROTON

Geigy

Clortalidona

Formas farmacêuticas e apresentações

Comprimidos de 12,5 mg e 25 mg; caixas com 42 comprimidos. Comprimidos de 50 mg; caixas com 28 comprimidos.

USO ADULTO

Composição

Cada comprimido de 12,5 mg contém: clortalidona 12,5 mg. Excipientes: celulose microcristalina, glicolato de amido sódico, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, óxido vermelho de ferro. Cada comprimido de 25 mg contém: clortalidona 25 mg. Excipientes: dióxido de silício coloidal, óxido vermelho de ferro, óxido amarelo de ferro, estearato de magnésio, celulose microcristalina e glicolato de amido sódico. Cada comprimido de 50 mg contém:clortalidona 50 mg. Excipientes: dióxido de silício coloidal, amido, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, óxido de ferro amarelo, estearato de magnésio.

INFORMAÇÕES AO PACIENTE

Este medicamento deve ser protegido da umidade. A data de validade está impressa no cartucho. Não utilize o medicamento após a data de validade. Não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que estejam amamentando. Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe ao médico se está amamentando. Se você se esquecer de tomar uma dose, faça-o assim que você perceber o esquecimento; porém se já estiver próximo ao horário da dose seguinte, não tome a dose que você esqueceu e retorne ao seu esquema de tratamento: não tome a dose dobrada (os dois comprimidos de uma única vez). HIGROTON deve ser ingerido de preferência pela manhã, com o auxílio de um líquido junto com algum alimento. Siga corretamente as instruções do seu médico quanto ao emprego do produto, não interrompendo ou modificando o tratamento sem antes consultá-lo. De modo geral, HIGROTON é bem tolerado; entretanto, podem ocorrer algumas reações desagradáveis, na maioria transitórias e que tendem a desaparecer sem a interrupção do tratamento; as mais comuns são: coceira, reações alérgicas na pele, tontura ao se levantar quando se está sentado ou deitado, problemas de estômago e de intestino, fraqueza ou cansaço, perda de apetite e impotência. Caso ocorra qualquer reação desagradável durante o tratamento, procure seu médico: ele lhe dará a orientação adequada.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Se estiver utilizando qualquer outro medicamento ou se tiver qualquer outra doença, avise seu médico. Se você tem doença do fígado ou dos rins, problemas circulatórios, diabetes, baixos níveis de potássio no sangue ou altos níveis de colesterol, seu médico deve ser avisado. Evite a ingestão de álcool, pois o álcool pode fazer sua pressão aumentar ou diminuir e aumenta a possibilidade de tonturas ou fraqueza.

Contra-indicações: mulheres grávidas ou que estejam amamentando; pacientes que apresentam alergia à clortalidona, a outros diuréticos similares ou a qualquer componente da fórmula (excipientes); pacientes com doença grave dos rins ou do fígado, gota, níveis sangüíneos de potássio ou de sódio muito baixos ou níveis sangüíneos de cálcio muito altos.

Precauções: Recomenda-se cuidado aos pacientes que dirigem veículos ou operam máquinas, pois sua capacidade de reação pode ser afetada, especialmente no início do tratamento.

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS

Farmacodinâmica

A clortalidona, substância ativa de HIGROTON, é um diurético do grupo dos benzotiadiazínicos (tiazidas) com ação prolongada. A tiazida e diuréticos semelhantes à tiazida agem principalmente na porção proximal do túbulo contornado distal, inibindo a reabsorção de NaCl (antagonizando o co-transporte de Na+ e Cl-) e promovendo reabsorção de Ca++ (mecanismo desconhecido). O aumento de liberação de Na+ e água para o túbulo coletor cortical e/ou o aumento da velocidade do fluxo conduz a um aumento da secreção e excreção de K+ e H+.

Em indivíduos com função renal normal, a diurese é induzida após a administração de 12,5 mg de HIGROTON. O aumento resultante na excreção urinária de sódio e cloro e o aumento menos pronunciado de potássio urinário são dose-dependentes e ambos ocorrem em pacientes normais e edemaciados. O efeito diurético inicia-se após 2 a 3 horas, atinge o máximo após 4 a 24 horas e pode persistir por 2 a 3 dias.

Inicialmente, a diurese induzida por tiazídicos conduz à diminuição do volume plasmático, do débito cardíaco e da pressão arterial sistêmica. O sistema renina-angiotensina-aldosterona pode ser ativado.

Em indivíduos hipertensos, a clortalidona reduz levemente a pressão arterial. Na administração contínua, o efeito hipotensor se mantém, provavelmente em função da redução da resistência periférica; o débito cardíaco retorna aos valores de pré-tratamento, o volume plasmático permanece um pouco reduzido e a atividade da renina plasmática pode ser elevada.

Na administração crônica, o efeito anti-hipertensivo de HIGROTON é dose-dependente entre 12,5 e 50 mg/dia. Aumentos de dose acima de 50 mg aumentam as complicações metabólicas e raramente apresentam benefícios terapêuticos.

Como ocorre com outros diuréticos, quando HIGROTON é administrado em monoterapia, o controle da pressão arterial é atingido em cerca de metade dos pacientes com hipertensão de leve a moderada. Em geral, os idosos e os negros respondem bem a diuréticos administrados como terapia primária. Estudos clínicos randomizados realizados em pacientes idosos demonstram que o tratamento da hipertensão ou predominantemente da hipertensão sistólica, em pacientes em idade mais avançada, com baixas doses de diuréticos tiazídicos, inclusive clortalidona, reduz os acidentes cerebrovasculares (derrames), a morbidade e a mortalidade cardiovascular coronariana e total.

O tratamento combinado com outros anti-hipertensivos potencializa o efeito de redução da pressão arterial. Em grande proporção de pacientes que não respondem adequadamente à monoterapia, consegue-se uma diminuição adicional da pressão arterial.

Em virtude de diuréticos tiazídicos, inclusive HIGROTON, reduzirem a excreção de Ca++, estes tem sido utilizados para prevenir a formação recorrente de cálculo renal de oxalato de cálcio. Em adição, a perda de massa óssea em mulheres idosas foi reduzida.

Os diuréticos tiazídicos têm demonstrado ser benéficos na diabetes insipidus nefrogênica. O mecanismo de ação não está elucidado.

Farmacocinética

Absorção e concentração plasmática

A biodisponibilidade de uma dose oral de 50 mg de HIGROTON é de aproximadamente 64% e picos de concentração sangüínea são obtidos após 8 a 12 horas. Para doses de 25 e 50 mg, os valores médios de Cmáx são 1,5 mcg/ml (4,4 mcmol/l) e 3,2 mcg/ml (9,4 mcmol/l), respectivamente. Para doses de até 100 mg há um aumento proporcional da AUC. Em doses diárias repetidas de 50 mg, concentrações sangüíneas de steady-state (estado de equilíbrio) de 7,2 mcg/ml (21,2 mcmol/l), medidas no fim do intervalo de dose de 24 horas, são atingidas após 1 a 2 semanas.

Distribuição

No sangue, somente uma pequena fração de clortalidona está livre, em função de extensivo acúmulo nos eritrócitos e ligação às proteínas plasmáticas. Pelo elevado grau de ligação de grande afinidade à anidrase carbônica dos eritrócitos, durante o tratamento com doses de 50 mg, somente 1,4% da quantidade total de clortalidona no sangue total foi encontrada no plasma no steady-state (estado de equilíbrio) In vitro, a ligação da clortalidona às proteínas plasmáticas é de cerca de 76%, e a principal proteína de ligação é a albumina.

A clortalidona atravessa a barreira placentária e passa para o leite materno. Em mães tratadas com doses diárias de 50 mg de clortalidona antes e depois do parto, os níveis de clortalidona no sangue fetal total são cerca de 15% daqueles encontrados no sangue materno. As concentrações de clortalidona no líquido amniótico e no leite materno correspondem a aproximadamente 4% do nível sangüíneo materno.

Metabolismo

O metabolismo e a excreção na bile constituem vias de eliminação menos importantes. Em 120 horas, cerca de 70% da dose administrada é excretada na urina e nas fezes, principalmente na forma inalterada.

Eliminação

A clortalidona é eliminada do sangue total e do plasma com uma meia-vida de eliminação média de 50 horas. A meia-vida de eliminação não se altera após administração crônica. A maior parte da clortalidona absorvida é excretada pelos rins, com um clearance (depuração) plasmático renal médio de 60 ml/min.

Grupo de pacientes especiais

A disfunção renal não altera a farmacocinética da clortalidona, sendo mais provável que a afinidade do fármaco pela anidrase carbônica dos eritrócitos seja o fator limitante na taxa de eliminação do fármaco do sangue ou do plasma. Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com função renal prejudicada. Em pacientes idosos, a eliminação é mais lenta do que em adultos jovens sadios, embora a absorção seja a mesma. Portanto, indica-se controle médico rigoroso quando pacientes de idade avançada são tratados com HIGROTON.

Experiência pré-clínica

Os testes para indução mutagênica em bactérias ou em células de mamíferos cultivadas foram negativos. Para altas doses citotóxicas, aberrações cromossômicas foram induzidas em cultura de células de ovário de hamster chinês. No entanto, testes para a capacidade de induzir reconstituição no DNA em hepatócitos de rato ou em micronúcleos de medula óssea de rato ou fígado de rato não revelaram qualquer evidência de indução de lesão cromossômica. Portanto, os resultados dos ensaios em células de ovário de hamster, demonstraram que tais danos são considerados originar-se mais da citotoxicidade que da genotoxicidade. Conclui-se que a clortalidona não apresenta risco de mutagenicidade aos seres humanos.

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade a longo prazo com HIGROTON.

Estudos de teratogenicidade em ratos e coelhos não revelaram qualquer potencial teratogênico.

Indicações

* Hipertensão arterial essencial, nefrogênica ou sistólica isolada; como terapia primária ou em combinação com outros agentes anti-hipertensivos.

* Insuficiência cardíaca congestiva estável de grau leve a moderado (classe funcional II ou III da New York Heart Association, NYHA).

* Edema de origem específica:

-Edema decorrente de insuficiência venosa periférica (crônica); terapia de curto prazo, se medidas físicas provarem ser insuficientes;

- Ascite decorrente de cirrose hepática em pacientes estáveis sob controle rigoroso;

- Edema decorrente de síndrome nefrótica.

* Tratamento profilático de cálculo de oxalato de cálcio recorrente, em pacientes com hipercalciúria normocalcêmica idiopática.

Contra-indicações

Anúria, insuficiência hepática grave e insuficiência renal grave (clearance (depuração) de creatinina menor do que 30 ml/min). Hipersensibilidade à clortalidona, a outros derivados sulfonamídicos ou a qualquer um dos excipientes. Hipocalemia refratária ou condições que envolvam perda aumentada de potássio, hiponatremia e hipercalcemia. Hiperuricemia sintomática (história de gota ou cálculo de ácido úrico). Hipertensão durante a gravidez.

Advertências

HIGROTON deve ser usado com cautela em pacientes com função hepática comprometida ou doença hepática progressiva, uma vez que, pequenas alterações no balanço hidroeletrolítico, causadas pelos diuréticos tiazídicos, podem precipitar coma hepático, especialmente em cirrose hepática (vide Contra-indicações).

HIGROTON deve ser usado com cautela também em pacientes com doença renal grave. Os diuréticos tiazídicos podem precipitar azotemia nesses pacientes, e os efeitos de administrações repetidas podem ser cumulativos.

Precauções

Eletrólitos

O tratamento com diuréticos tiazídicos tem sido associado com distúrbios eletrolíticos como hipocalemia, hipomagnesemia, hipercalcemia e hiponatremia. Hipocalemia pode sensibilizar o coração ou aumentar sua resposta aos efeitos tóxicos dos digitálicos

Como ocorre com todos os diuréticos tiazídicos, a perda urinária de potássio induzida por HIGROTON é dose-dependente e sua extensão varia de indivíduo para indivíduo. Com doses de 25 a 50 mg/dia, a concentração sérica de potássio diminui em média 0,5 mmol/l. Para tratamento crônico, as concentrações séricas de potássio devem ser monitorizadas no início do tratamento e após 3 a 4 semanas. Depois disso, se o balanço de potássio não for perturbado por fatores adicionais (por ex., vômito, diarréia, alteração na função renal etc.), devem ser feitos controles a cada 4 a 6 meses.

Se necessário, HIGROTON pode ser combinado com suplementos orais de potássio ou com um diurético poupador de potássio (por ex., triantereno). Nos casos de tratamento combinado, o potássio sérico deve ser monitorizado. Se ocorrer hipocalemia acompanhada por sinais clínicos (por ex., fraqueza muscular, paresia e alteração no ECG), HIGROTON deve ser descontinuado.

Em pacientes que também recebem inibidores da ECA deve-se evitar o tratamento combinado de HIGROTON com sais de potássio ou com diuréticos poupadores de potássio.

A monitorização dos eletrólitos séricos está particularmente indicada em pacientes idosos, em pacientes com ascite decorrente de cirrose hepática e em pacientes com edema secundário à síndrome nefrótica, sendo que nesta, HIGROTON deve ser usado somente sob controle rigoroso, em pacientes normocalêmicos e sem sinais de depleção de volume.

Efeitos metabólicos

HIGROTON pode aumentar o nível sérico de ácido úrico, mas crises de gota são raramente observadas durante o tratamento crônico.

Embora a tolerância à glicose possa ser afetada de maneira adversa, em pacientes sob tratamento, diabetes mellitus ocorre muito raramente.

Em pacientes submetidos a tratamento de longo prazo com tiazidas e diuréticos semelhantes à tiazida, foram relatados aumentos pequenos e parcialmente reversíveis nas concentrações plasmáticas de colesterol total, triglicérides ou lipoproteínas de baixa densidade. A importância clínica desses achados encontra-se em discussão.

HIGROTON não deve ser usado como fármaco de primeira linha para tratamento a longo prazo em pacientes com diabetes mellitus evidente ou em pacientes que recebem terapia para hipercolesterolemia (dieta ou terapia combinada).

Outros efeitos

O efeito anti-hipertensivo dos inibidores da ECA é potencializado por agentes que aumentam a atividade da renina plasmática (diuréticos). Recomenda-se que a dose de diurético seja reduzida ou que o mesmo seja retirado por 2 ou 3 dias e/ou que a terapia com inibidores de ECA comece com baixa dosagem.

Gravidez e lactação

HIGROTON, como outros diuréticos, pode causar hipoperfusão placentária. Os diuréticos tiazídicos entram na circulação fetal e podem causar distúrbios eletrolíticos. Foi relatada trombocitopenia neonatal com o uso de tiazídicos e diuréticos correlatos. Portanto, HIGROTON não deve ser usado durante a gestação, a menos que não haja alternativa mais segura.

A clortalidona passa para o leite materno. Por razões de segurança, deve-se evitar o uso de HIGROTON em lactantes.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

HIGROTON, especialmente no início do tratamento, pode prejudicar as reações do paciente, como por exemplo, quando dirigir veículos e/ou operar máquinas.

Interações medicamentosas

Os diuréticos aumentam o nível de lítio no sangue; portanto, esse nível deve ser monitorizado em pacientes sob terapia concomitante de HIGROTON com lítio. Onde o tratamento com lítio induziu poliúria, os diuréticos podem exercer um efeito anti-diurético paradoxal.

Os diuréticos potencializam a ação dos derivados do curare e dos fármacos anti-hipertensivos (por ex., guanetidina, metildopa, betabloqueadores, vasodilatadores, antagonistas de cálcio e inibidores da ECA).

O efeito hipocalêmico dos diuréticos pode ser aumentado por corticosteróides, ACTH, beta2-agonistas, anfotericina e carbenoxolona.

Pode ser necessário reajustar a dosagem de insulina e de agentes antidiabéticos orais.

Hipocalemia ou hipomagnesemia induzida por tiazida pode favorecer a ocorrência de arritmias cardíacas induzidas por digitálicos (vide Precauções).

A administração concomitante de certos medicamentos antiinflamatórios não-esteróides (por ex., indometacina) pode reduzir a atividade diurética e anti-hipertensiva dos diuréticos, tendo ocorrido casos isolados de deterioração da função renal em pacientes predispostos.

A administração concomitante de diuréticos tiazídicos pode aumentar a incidência de reações de hipersensibilidade ao alopurinol, aumentar o risco de reação adversa causada por amantadina, aumentar o efeito hiperglicêmico do diazóxido, reduzir a excreção renal de agentes citotóxicos (ex., ciclofosfamida e metotrexato) e potencializar seu efeito mielossupressor.

A biodisponibilidade de diuréticos tiazídicos pode ser aumentada por agentes anticolinérgicos (atropina, biperideno), aparentemente em função de uma diminuição da motilidade gastrintestinal e da taxa de esvaziamento gástrico.

A absorção de diuréticos tiazídicos é prejudicada pela presença de resinas de troca aniônica como a colestiramina. Pode-se esperar uma diminuição do efeito farmacológico.

A administração concomitante de diuréticos tiazídicos com vitamina D ou sais de cálcio pode potencializar o aumento do cálcio sérico.

O tratamento concomitante com ciclosporina pode aumentar o risco de hiperuricemia e complicações do tipo gota.

Reações adversas

Estimativa de frequência: muito raras < 0,01%; raras * 0,01% a < 0,1%; incomuns * 0,1% a < 1%; comuns * 1% a < 10%; muito comuns * 10%.

Distúrbios eletrolíticos e metabólicos

Muito comuns: principalmente em doses mais elevadas, hipocalemia, hiperuricemia e aumento dos lipídios sangüíneos.

Comuns: hiponatremia, hipomagnesemia e hiperglicemia.

Raras: hipercalcemia, glicosúria, piora do estado metabólico de diabetes e gota.

Muito rara: alcalose hipoclorêmica.

Pele

Comuns: urticária e outras formas de rash (erupção) cutâneo.

Rara: fotossensibilização.

Fígado

Raras: colestase intra-hepática ou icterícia.

Sistema cardiovascular

Comuns: hipotensão postural, que pode ser agravada pelo álcool, anestésicos ou sedativos.

Rara: arritmias cardíacas.

Sistema nervoso central

Comuns: vertigem.

Raras: parestesia e cefaléia.

Trato gastrintestinal

Comuns: perda de apetite e distúrbios gastrintestinais leves.

Raras: náuseas leves e vômitos, dor gástrica, constipação e diarréia.

Muito rara: pancreatite.

Sangue

Raras: trombocitopenia, leucopenia, agranulocitose e eosinofilia.

Outros

Comuns: impotência.

Rara: distúrbios da visão.

Muito raras: edema pulmonar idiossincrásico (distúrbios respiratórios), nefrite intersticial alérgica e vasculite.

Posologia

Como ocorre com todos os diuréticos, a terapia deve ser iniciada com a menor dose possível. Essa dose deve ser titulada de acordo com a resposta individual do paciente para se obter o benefício terapêutico máximo, enquanto se mantêm os efeitos colaterais em nível mínimo.

Recomenda-se uma dose única diária ou em dias alternados, administrada pela manhã, com alimento.

Hipertensão

A variação da dose clinicamente eficaz é de 12,5 a 50 mg/dia. As doses iniciais recomendadas são de 12,5 ou 25 mg/dia, sendo a última suficiente para produzir o efeito hipotensivo máximo na maioria dos pacientes. O efeito total é atingido após 3 a 4 semanas para uma determinada dose. Se a redução da pressão arterial for inadequada com 25 ou 50 mg/dia, recomenda-se um tratamento combinado com outros fármacos anti-hipertensivos (tais como betabloqueadores, reserpina e inibidores da ECA) (vide Precauções).

Insuficiência cardíaca congestiva estável (classe funcional II ou III)

A dose inicial recomendada é de 25 a 50 mg/dia; em casos graves, pode-se aumentar a dose até 100 a 200 mg/dia. A dose usual de manutenção é a menor dose efetiva, por exemplo 25 a 50 mg diariamente ou em dias alternados. Se a resposta for inadequada, pode-se adicionar ao tratamento um digitálico, um inibidor da ECA ou ambos (vide Precauções).

Edema de origem específica (vide Indicações)

A menor dose eficaz é identificada por titulação e administrada somente durante períodos limitados. Recomenda-se que as doses não devem exceder a 50 mg/dia.

Tratamento profilático do cálculo de oxalato de cálcio recorrente em hipercalciúria normocalcêmica

Na maioria dos casos a dose profilática ótima é 25 mg/dia. A eficácia não aumenta com doses acima de 50 mg/dia.

Crianças

A menor dose eficaz também deve ser usada em crianças. Por exemplo, tem-se utilizado uma dose inicial de 0,5 a 1 mg/kg/48 horas e uma dose máxima de 1,7 mg/kg/48 horas.

Pacientes idosos e pacientes com insuficiência renal

A menor dose padrão efetiva de HIGROTON é também recomendada a pacientes com insuficiência renal leve e a pacientes idosos (vide Farmacocinética). Nos pacientes idosos, a eliminação de clortalidona é mais lenta do que em jovens adultos sadios, embora a absorção seja a mesma. Portanto, recomenda-se rigorosa observação médica quando pacientes em idade avançada forem tratados com clortalidona.

HIGROTON e os diuréticos tiazídicos perdem seu efeito diurético quando o clearance (depuração) de creatinina é < 30 ml/min.

Superdosagem

Sinais e sintomas

Na intoxicação decorrente de superdosagem, podem ocorrer os seguintes sinais e sintomas: vertigem, náusea, sonolência, hipovolemia, hipotensão e distúrbios eletrolíticos associados a arritmias cardíacas e espasmos musculares.

Tratamento

Indução de vômito ou lavagem gástrica e administração de carvão ativado, se o paciente estiver consciente. Pode ser indicada a reposição hidroeletrolítica intravenosa.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

Reg. MS - 1.0068.0067

Farm. Resp.: Dr. Marco A. J. Siqueira - CRF-SP nº 23873

Lote, data de fabricação e de validade: vide cartucho.

Novartis Biociências S.A.

Av.Ibirama,518 - Complexos 441/3 -Taboão da Serra- SP

CGC nº 56.994.502/0098-62 - Indústria Brasileira

Marca registrada de Novartis AG, Basiléia,Suíça

Fabricado de acordo com processo original de Novartis AG, Suíça, resultado de fusão de Ciba-Geigy e Sandoz.

BDI 18.09.96